Drake Parker (Drake Bell) e Josh Nichols (Josh Peck) são dois meio-irmãos adolescentes que vivem em San Diego, Califórnia, quando a mãe de Drake, Audrey Parker (Nancy Sullivan), e o pai de Josh, Walter Nichols (Jonathan Goldstein), decidem se casar. Drake é um descontraído, simples, com sorte, menino preguiçoso, popular e atraente adolescente que toca guitarra e se lida facilmente com as meninas, enquanto Josh é diligente, adolescente, azarado, sarcástico que constantemente é alimentado pelo comportamento malicioso de seu irmão Drake. Ambos os irmãos são muitas vezes torturados por sua pequena irmã má, Megan Parker (Miranda Cosgrove), que muitas vezes execuções erradas sobre eles e parece nunca ser pega ou punida por seus pais. Walter, o pai de Josh, é um homem do tempo desatualizado, que pode ser descrito como azarado e desajeitado e Audrey, mãe de Drake e Megan, é mais rigorosa que Walter. Ao longo da série, Drake e Josh passam por muitos conflitos, desventuras e infortúnios. Os conflitos são principalmente sociais, muitas vezes, lidar com o relacionamento entre os dois irmãos, enquanto os outros temas são escola, trabalho, e as coisas que sua irmã Megan faz.