Woody, Buzz, e o resto de seus amigos, são despejados para uma creche depois que seu dono, Andy, vai para a faculdade. Embora estando animados no começo pelo novo ambiente, e os brinquedos aparentemente amigáveis que também vivem no centro, não demora muito para se tornarem determinados a voltar para casa, uma decisão partilhada por Andy, que começa a perceber que seus brinquedos sempre tiveram um lugar no seu coração.

Em ´Transformers: A Vingança dos Derrotados´, dois anos se passaram desde que o Sam Witwicky (Shia LaBeouf) e os Autobots salvaram a raça humana dos Decepticons invasores. Agora ele está se preparando para o maior desafio de sua vida: deixar sua casa e ir para a universidade. Apesar de seu extremo heroísmo, a batalha de Mission City se tornou uma lenda urbana, acreditada somente pelos teóricos da conspiração. Sam é ainda um adolescente comum, com ansiedades e empolgação em tornar-se adulto, separando-se de seus pais (Kevin Dunn e Julie White) pela primeira vez e prometendo ser fiel à sua namorada Mikaela (Megan Fox). É claro que ele tem também que explicar sua partida ao seu robô guardião, Bumblebee.

Sair de casa é algo que os Autobots entendem muito bem. Com a destruição da Allspark, Cybertron, o planeta de origem dos Transformers está inabitável e os Autobots vivem da melhor maneira possível na Terra, trabalhando numa aliança com os militares, como parte de uma equipe ultrasecreta chamada NEST. Operando juntamente com seus colegas humanos, os comandantes de campo Major Lennox (Josh Duhamel) e o Primeiro Sargento da Força Aérea dos EUA Epps (Tyrese Gibson), a EQUIPE NEST procura localizar todos Decepticons que ainda se escondem na Terra. Infelizmente, mesmo enquanto os Autobots tentam iniciar uma nova vida junto aos humanos, eles descobrem que talvez não sejam bem-vindos.

Enquanto isso na universidade, Sam tenta se adaptar à convivência com seu controlador e convencido colega de quarto, Leo (Ramon Rodriguez) e a uma igualmente agressiva tentação na forma de uma nova colega, Alice (Isabel Lucas). Sam faz o melhor que pode para se adaptar à vida na universidade até que, repentinamente, ele é perturbado por visões que brilham em seu cérebro como raios. Os Decepticons logo ficam sabendo o que Sam ainda não sabe; que somente ele possui a chave para o resultado da luta entre o mal e o supremo poder do bem.